معمای اثرات خارج از هدف در ویرایش ژن
بیش از ۲۰ سال از شناسایی ماشینهای مولکولی میگذرد که قادرند تار و پود دیانای را مانند یک تیغ جراحی دقیق برش دهند. ویرایش ژن از مرحله آزمایشگاه به سمت کلینیکهای درمانی قدم گذاشته است، اما یک چالش بنیادین همچنان پابرجاست: دقیق بودن مطلق. ژنوم انسان حاوی ۳ میلیارد جفت باز است و تکرارهای تصادفی توالیهای کوتاه در آن اجتنابناپذیر است. وقتی یک سیستم ویرایش ژن با احتمال ۰.۱ درصد خطا کند، در بافتی که میلیونها سلول دارد، این عدد به هزاران ویرایش اشتباه تبدیل میشود. این پدیده در ادبیات علوم زیستی با نام اثرات خارج از هدف شناخته میشود و خطری جدی برای سلامت سلولهای درمانی محسوب میگردد.
سه رکن اصلی سیستمهای ویرایش ژن
هر ماشین ویرایش ژن امروزی بر پایه سه قطعه کلیدی طراحی شده است که تعامل آنها سرنوشت درمان را تعیین میکند:
- آرانای راهنما (Guide RNA): قطعهای که مستقیماً به توالی هدف در دیانای متصل میشود و نقش جعبهپیچ هوشمند را بازی میکند. امروزه طراحی دقیق این قطعه با نرمافزارهای پیشرفته انجام میشود تا کمترین شباهت را به نقاط دیگر ژنوم داشته باشد.
- پروتئین Cas: همانطور که در سیستم CRISPR-Cas9 مشاهده میشود، این پروتئین نقش قیچی مولکولی را ایفا میکند و باید با سرعت و دقت بالا عمل کند.
- مکانیسم تطبیق و خطایابی: اگر اتصال آرانای به دیانای حتی یکی دو جای خود را گم کند، پروتئین Cas باید واکنش نشان داده و از برش خودداری کند. با این حال، گاهی اوقات پروتئینها در غلبه بر این خطایابی ناتوان میمانند.
محققان در تلاش بودهاند تا با پیمایش گستردهی ژنوم و طراحی راهنماهای اختصاصی، خطایابی را تقویت کنند، اما این روش به تنهایی به جواب قطعی نرسیده است.
چطور هوش مصنوعی آلفافولد بازی را تغییر میدهد؟
تحقیقات تازهای که در نشریه معتبر Nature منتشر شده نشان میدهد یک تیم علمی با پیادهسازی تغییرات زیرساختی در هوش مصنوعی آلفافولد (AlphaFold) رویکردی نوین برای ایمنسازی پروتئینهای ویرایش ژن ارائه داده است. آلفافولد که توسعهیافتهی شرکت DeepMind است، توانایی پیشبینی ساختار سهبعدی پروتئینها را از روی توالی اسید آمینهای آنها دارد.
در این مطالعه، دانشمندان با وادار کردن مدل هوشمند به تحلیل نواحی بحرانی پروتئینهای Cas، نقاط کوری را شناسایی کردند که وقتی راهنما اشتباههدف میگیرد، پروتئین هنوز هم به آن متصل میشود و عملیات برش را آغاز میکند. پس از نقشهبرداری دقیق این نواحی حساس، محققان با مهندسی ژنتیک و تغییر اسیدهای آمینه در ساختار سهبعدی، حساسیت غیرضروری پروتئین را کاهش دادند و پهنهی خطایابی آن را گسترش دادند.
مسیر پیش رو برای درمانهای مبتنی بر ژن
ترکیب بیوتکنولوژی با مدلهای پیشرفتهی یادگیری عمیق، مرزهای دقیق بودن در ویرایش تارهای ژنتیکی را جابهجا کرده است. اگرچه این پروتئینهای مهندسیشده هنوز وارد فازهای بالینی گسترده نشدهاند، اما دادههای اولیه نشان میدهد خطر ایجاد جهشهای ناخواسته به شدت کاهش یافته است. آیندهی درمانهای ژنتیک برای بیماریهای ارثی، سرطان و ویروسهای مقاوم، به شدت گره خورده به همین اصلاحات ریز در سطح مولکولی است. به زودی انتظار میرود آزمایشهای بالینی جدیدی با این نسل ایمنشدهی ویرایشگران، پروندهی عوارض جانبی را در کتابهای پزشکی قدیمیتر کنند و استاندارد جدیدی برای پزشکی شخصیسازیشده تعریف نمایند.
