مطالعهای منتشرشده در Nature نشان میدهد ارگانوئیدهای مغزی—نمونههای کشتشدهٔ بازنماییکنندهٔ بخشی از مغز—تقویم زمانی توسعهٔ قشر را بهدرستی بازتولید نمیکنند و این محدودیت دقت مدلسازی اختلالات رشد مغز را کاهش میدهد.
مقایسهٔ RGPها در موش زنده و ارگانوئیدها
تیم سیمون هیپنمایر از Institute of Science and Technology Austria مسیر تکاملی پیشسازهای گلی رادیال (RGPs) را در موشهای زنده با همان ردیابی در ارگانوئیدهای حاصل از سلولهای بنیادی جنینی موش مقایسه کرد. در مدل حیوانی، پژوهشگران با استفاده از برچسبهای فلورسنت تکسلولی تولیدات هر RGP را در زمانهای مختلف دنبال کردند تا تعداد و نوع فرزندان هر پیشساز طی توسعه مشخص شود.
یافتهٔ اصلی: جابهجایی در زمانبندی توسعه
ارگانوئیدها انواع اصلی سلولی قشر را تولید کردند، اما توالی زمانی تولید این سلولها با آنچه در مغز طبیعی رخ میدهد همراستا نبود. در قشر طبیعی، RGPها ابتدا به تکثیر میپردازند و سپس مرحلهبهمرحله تمایز پیدا میکنند تا نورونها و سلولهای گلی را بسازند؛ در مراحل پیشرفتهتر توسعه نیز هر RGP نوادگان کمتری تولید میکند. اما در ارگانوئیدها موارد زیر مشاهده شد:
- برخی RGPها زودتر از انتظار وارد تولید نورون شدند، در حالی که گروهی دیگر همچنان تکثیر میکردند.
- صرفنظر از سن توسعهای، بعضی RGPها نوادگان بیشتری تولید کردند که با الگوی طبیعی مغز تطابق نداشت.
- حدود یکسوم از RGPها در ارگانوئیدها به سرنوشتهای محدودِ تولید فقط نورونهای لایهٔ عمیق یا فقط لایهٔ بالایی گرفتار شدند و دیگر قادر به تولید هر دو نوع نبودند.
اهمیت این تفاوت برای شکلگیری مدارهای قشری
قشر مغزی شش لایه دارد و ترتیب زمانی تولد نورونها تعیین میکند کدام نورونها در لایههای عمیقتر یا بالاتر جای میگیرند. دنیس ژابودن از دانشگاه ژنو، که عضو تیم پژوهش نبود، اشاره کرده است که تغییر در زمانبندی تولد سلولی میتواند فرصتهای ایجاد اتصالات مشخص را از بین ببرد و در نتیجه اتصالگیری دقیق نورونها را مختل کند.
کدام مولفههای محیطی در ارگانوئیدها غایب است؟
مغز در حال توسعه از عوامل محلی متعددی بهره میبرد؛ از جمله شبکهٔ رگهای خونی، ماتریکس خارجسلولی و سیگنالهای متابولیک که به هماهنگسازی زمانبندی توسعه کمک میکنند. هیپنمایر و همکارانش بر این باورند که فقدان یا نامتعادلی این مولفهها در ارگانوئیدها احتمالاً عامل اصلی «گسست زمانی» در پیشسازهای قشری است.
شناسایی و بازسازی این سیگنالهای محیطی نخستین گام برای نزدیکتر کردن ارگانوئیدها به وضعیت واقعی مغزِ در حال رشد است. هیپنمایر اعلام کرده است که تیم او برنامه دارد همین پرسشها را در ارگانوئیدهای انسانی بررسی کند تا ببیند آیا الگوهای زمانی مشابه در انسان نیز وجود دارد یا خیر.
پیامدها برای مدلسازی اختلالات رشد مغز
از آنجا که ارگانوئیدها ابزار مهمی برای مطالعهٔ اختلالات رشد مغز مانند میکروسفالی و ماکروسفالی بهشمار میآیند، هر گونه جابهجایی در جدول زمانی توسعهای میتواند تفسیر نتایج و استنباط مکانیسمهای بیماری را دچار ابهام کند. پژوهشگران توصیه میکنند تا زمان مشخصشدن تفاوتهای زمانی و عوامل محیطی، در تفسیر دادهها و طراحی آزمایشها احتیاط بهکار رود.
راهبردهای بعدی پژوهش
گام بعدی عبارت است از تعیین دقیق سیگنالهای محیطیِ کمبودشده و آزمون سیستماتیک افزودن آنها به ارگانوئیدها. بازسازی این مولفهها میتواند ارگانوئیدها را به ابزارهای قابلاطمینانتری برای مدلسازی اختلالات رشد مغز و آزمون دارو تبدیل کند. همزمان، این پیشرفتها نیازمند بازبینی مسائل اخلاقی و مقررات مرتبط با کار روی بافتهای مغزی انسانی خواهد بود.
برای مراجعهٔ سریع به مفاهیم پایه دربارهٔ ارگانوئیدها و پیشسازهای رادیال میتوانید صفحات ویکیپدیا دربارهٔ Organoid، Radial glia و Cerebral cortex را ببینید.
خلاصهٔ نهایی
شناخت و بازسازی سیگنالهای محیطیِ ازدسترفته میتواند در سالهای آینده امکان ساخت مدلهای دقیقتر از توسعهٔ مغز و بهتبع آن راهکارهای درمانی بهتر را فراهم کند؛ اما تا آن زمان پژوهشگران باید محدودیتهای زمانی ارگانوئیدها را در طراحی مطالعات و تفسیر نتایج مدنظر قرار دهند.
